小编国独立自主研究开发PD-一单抗问鼎柳叶刀·肿瘤!晚期喉痹一线联用疾病控制率达百分之百

原标题:“广东癌”免疫治疗获得新突破!中肿这项研究登上柳叶刀·肿瘤

原标题:我国自主研发PD-1单抗问鼎柳叶刀·肿瘤!晚期鼻咽癌一线联用疾病控制率达100%

今年发布的最新全国癌症统计数据显示,胃癌仍位居全国发病第二位,且疾病存在异质性、治疗药物仍有限等因素,导致胃癌患者整体预后较差。身为消化肿瘤的医者,如何能够为胃癌患者探索更多的有效治疗手段、延长患者生存期一直是备受关注的难题。近几年,免疫治疗作为肿瘤治疗“生力军”,开始在多个肿瘤领域发挥有效治疗作用。为此,本文归纳整理免疫治疗药物在晚期胃癌患者中开展的各项研究进展,以期让广大读者明确这类药物在胃癌诊疗中发挥的作用,为广大胃癌患者带来希望。

数说“广东癌”

国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗乘胜追击,获得国际顶级期刊认可!

我国胃癌诊疗形势严峻 免疫治疗异军突起

2015年,中国鼻咽癌新发病例数为6.06万人,死亡病例高达3.41万人,居世界首位!我国是鼻咽癌的高发地区之一,据世界卫生组织统计,全球80%的鼻咽癌发生在中国,其中广东省最多。据广东省肿瘤登记点对我省鼻咽癌情况统计的最新数据(2009年)显示:广东省鼻咽癌的发病率为10.51
/10万(全国的为2.05/10万),是全国平均发病率的5倍多。因此,鼻咽癌又被称为“广东癌”

提起鼻咽癌,可能大多数人会比较陌生,有点像两万五千里长征——听说过,没见过。当然广东人除外。哈哈,有点夸张啦~但下面这张脸你一定见过。

胃癌发病较为隐匿,且我国胃癌筛查体系尚不完善,这导致胃癌的早诊率低,多数患者就诊时已经发展为进展期胃癌,失去手术机会。同时,既往晚期胃癌治疗领域手段有限,部分化疗、靶向治疗研究失败,导致胃癌患者总体预后较差。

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近几年,免疫治疗快速出现在大家的视野当中,并在肺癌、淋巴瘤等多个肿瘤领域发挥了有效治疗作用。自2018年起,中国的肿瘤治疗也可谓步入了免疫治疗时代,多个进口免疫治疗药物与我国自主研发免疫治疗药物均开展临床试验,免疫治疗也成为胃癌治疗中倍具希望的治疗对策。其中,PD-1单抗作为免疫治疗的重要组成部分已经成为抗癌药中的“排头兵”,在抗肿瘤治疗中起着举足轻重的作用。

一直以来,晚期鼻咽癌仍以化疗为主。缺乏高效、低毒的靶向药物及新的治疗手段。因此寻找新的高效、低毒的治疗手段成为鼻咽癌研究领域的迫切任务。

没错,他就是港剧里的黄金配角张达明,几年前被诊断为鼻咽癌。坐标嘛……南方人先不要颤抖,鼻咽癌有救!

聚焦免疫治疗研究现状 我国创新免疫治疗药物发挥作用

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗改变了目前肿瘤治疗的局面,给患者带来长期生存的希望。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗。中肿张力教授团队开展了两项临床研究,分别探索了卡瑞利珠单抗及卡瑞利珠单抗联合吉西他滨+顺铂方案治疗晚期或复发鼻咽癌的安全性及疗效,发现PD-1单抗(卡瑞利珠单抗)单药及联合吉西他滨+顺铂方案对鼻咽癌具有良好的安全性及非常显著的疗效。

近日由我国中山大学附属肿瘤医院张力教授团队领衔的鼻咽癌研究刚刚发表在柳叶刀·肿瘤(Lancet
Oncology,IF:36.418)上,该研究结果显示:恒瑞自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗单用或联合GP(顺铂+吉西他滨)方案对复发或转移鼻咽癌患者疗效确切,耐受性良好!

聚焦胃癌免疫治疗在国际领域展开的探索,首先,一项关于纳武利尤单抗在三线以上晚期胃或胃食管结合部腺癌作用的临床研究,显示出其能够显著提高患者总生存率、降低死亡风险,并且疗效不受PD-L1表达水平影响,安全可控。由此研究,纳武利尤单抗在日本被批准用于化疗后进展、不可切除的晚期胃癌患者。

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同时,另一项免疫治疗药物帕博利珠单抗也开展了对于三线及以上的晚期胃癌治疗的临床研究,表现出较好的疗效。基于这项研究,该药物在美国获批用于复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌。随后帕博利珠单抗开展了新的研究,探索了免疫治疗药物用于胃癌二线治疗的疗效,遗憾的是没有达到研究终点。

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该研究是目前规模最大的PD-1单抗治疗鼻咽癌患者的临床研究,且疗效可观,前景大有可为。值得欣喜的是,这也是国内自主研发的PD-1单抗首次登上国际顶尖肿瘤学杂志,在帕博利珠单抗和纳武利尤单抗纷纷进入国门,一争高下之际,我国自主研发的卡瑞利珠单抗能迎头赶上,获得国际同行认可,实属难得!

当然,这两类药物仍在不断开展临床研究,探索其在胃癌一线治疗,甚至胃癌辅助与新辅助治疗当中的疗效与安全性,从而为胃癌患者提供更好的临床获益。不过当前,这两类能够有效治疗晚期胃癌的免疫药物暂时未在中国获批用于胃癌患者的治疗。与此同时,我们也看到国内各自主创新企业并未在免疫治疗领域落下脚步,江苏恒瑞医药自主研发的PD-1单抗在全球已经同步开展了50多项临床研究,这些研究主要聚焦在肝癌、胃癌、肺癌、食管癌和鼻咽癌等中国高发类型癌症。

相关研究结果于近日以快审通道形式发表于《Lancet
Oncology》上(IF:36.418)。(文章链接请拉至文末点击阅读原文)张力教授为本文的独立通讯作者,中山大学肿瘤防治中心的方文峰、杨云鹏、马宇翔、洪少东及广东省中医药大学附属第一医院的林丽珠教授为本文的共同第一作者。

其中,北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授牵头开展的卡瑞利珠单抗联合化疗序贯阿帕替尼治疗晚期胃癌的II期临床研究获得了较好的结果。在安全性方面,卡瑞利珠单抗联合化疗后,其反应性皮肤毛细血管增生症的发生概率与单药相比明显降低,且对患者的后续用药没有影响,也没有患者因此停药。II期研究为后期大样本临床试验打下了坚实的基础,同时也可看出PD-1单抗联合化疗序贯阿帕替尼针对晚期胃癌治疗有着很好的临床前景。

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鼻咽癌高发于我国南方,晚期治疗捉襟见肘

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这是目前全球样本量最大的晚期鼻咽癌免疫治疗报道,该研究首次报道了鼻咽癌一线免疫联合化疗方案的结果,同时也是国产免疫治疗药物研究首次登上国际肿瘤学顶级杂志。中肿又一次发出中国好声音!

在了解这项研究之前,先来了解一下鼻咽癌。

北京大学肿瘤医院副院长 沈琳教授

回顾:**探索晚期鼻咽癌治疗,**

刚刚提到,鼻咽癌的发病率并不高,从全球范围来看,鼻咽癌属于不常见肿瘤之一,但它有个特点——分布具有明显的地域特征。

关于后续研究计划,沈琳教授介绍道:“今年,我们也已经启动了针对卡瑞利珠单抗联合CapeOX序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期胃癌一线治疗的III期临床研究。该试验基于II期临床研究的结果与经验,设计严谨,期望能够通过此研究对比传统药物,验证最新的研究药物和治疗方法对患者的预后影响,确认我国免疫治疗药物对胃癌治疗的作用,为我国胃癌患者带来实际获益。”

张力团队上下求索

我国鼻咽癌的高发地区主要集中于广东、广西、湖南、福建和江西等南方省份,尤其是广东,鼻咽癌颇有“广东癌”之称。通常世界范围内鼻咽癌发病率不到1人/10万,但在我国高发地区其发病率可高达50人/10万

探索免疫治疗精准定位患者人群

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鼻咽癌的发病因素较复杂,与遗传、EB病毒感染、生活环境、饮食习惯等都具有密切联系。无论如何,南方的朋友们,多关注下你的鼻子哦,如果莫名出现鼻塞、涕血、耳鸣等症状,不要掉以轻心,及时挂个号。

期待未来免疫治疗在胃癌治疗再上新台阶

张力教授团队

那么鼻咽癌好不好治呢?

不过,当前免疫药物在胃癌治疗中仍存在一定问题亟需解决。

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首先,对于早期鼻咽癌患者,鉴于其放化疗敏感性较高,根治性放疗可以取得很好的疗效,局部控制率可达80%以上。

首先,免疫治疗获益人群尚未明确,因此临床研究在探索药物治疗疗效的同时,也在寻找相关标志物,如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷等。PD-L1表达水平在肿瘤及微环境中仍具有较大的异质性,在未来的研究探索中,临床团队将致力于发现不同人群的肿瘤生物标志物,通过标志物检测和临床数据分析,针对特定人群,实施肿瘤免疫治疗,实现精准高效治疗。

2016年:首次确定晚期

然而由于鼻咽癌症状隐匿,进展较快,确诊时中晚期患者约占70%~80%。鼻咽癌治疗失败的主要原因是出现远处转移,当转移至肝脏、肺部以及骨骼等部位,预期疗效将非常差

另一方面,单药治疗目前仅有10%~15%有效率,为此多项临床研究也在不断探索免疫治疗药物使用策略的优化。如探索免疫治疗与化疗之间的联合治疗,多项研究证实免疫治疗与化疗方案联合能够取得更好的有效率。

鼻咽癌一线优选方案

根据NCCN指南,对于未经治疗的复发(不宜手术及放疗)或转移鼻咽癌患者,含铂双药化疗是其标准治疗方案。过去凭经验常用的方案为5-FU联合顺铂(FP),不过张力教授于2016年发表于Lancet主刊的研究显示,吉西他滨联合顺铂(GP)相比FP能进一步改善患者的总生存,并且滴注和住院时间均缩短,患者依从性显著提高。这项研究为GP方案作为一线治疗提供了充分证据

在免疫治疗与放疗联合治疗策略方面的探索,有研究证实免疫治疗前接受放疗较未放疗人群总生存期明显延长。同样有研究探索了免疫治疗联合抗血管生成药治疗,如纳武利尤单抗与雷莫芦单抗的联合治疗已经获得初步结果;我国自主研发的卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合的前期研究证实了二者具有协同作用。

我国是鼻咽癌的高发地区之一。近年来随着放疗技术的提升和综合治疗的改良,早期鼻咽癌的局部控制率和总生存大大提高,而远处转移和复发则是治疗失败和限制患者长期生存的主要原因。多年来,鼻咽癌一直无标准一线治疗方案,为了确定晚期鼻咽癌的标准一线治疗,张力教授团队于2012年启动了全球首个晚期鼻咽癌一线治疗的III期临床试验,对比了顺铂联合吉西他滨与顺铂联合5氟尿嘧啶一线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效与安全性。

然而,即便如此,当患者再次出现疾病进展时,又会面临没有适宜方案可用的尴尬局面

总的来讲,在今后临床实践中,需要继续关注给药顺序以及药物联合策略中的合理排布,并开展更多的临床研究,给众多胃癌患者带去安全、有效的新治疗手段,从而为我国胃癌患者提供更大的生存获益。

结果显示,顺铂联合吉西他滨方案的中位无进展生存期,有效率,总生存期均优于传统的顺铂联合5氟尿嘧啶方案,从此确立了晚期鼻咽癌一线优选方案。(2016年发表于柳叶刀主刊)

那怎么办呢?近年,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂在各实体瘤领域捷报频传,考虑到鼻咽癌、尤其是WHO分型II型及III型的非角化性癌往往与EBV感染密切相关,具有独特的免疫学特征,机智的研究者迅速将目光投向免疫治疗。

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近水楼台先得月,卡瑞利珠单抗作为我国江苏恒瑞自主研发的PD-1单抗,已有多项临床试验在开展中。本次研究中,张力教授团队开创性地探讨了卡瑞利珠单抗单药或联合GP方案治疗复发或转移鼻咽癌患者的疗效及安全性

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